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本剧主要讲述的是明代绍兴府一家百年老酒馆里的六位伙计在经营黄酒生意的过程中，通过接待形形色色的客人们发扬了乐善好施、团结互助、嫉恶如仇、维护正义的精神，最后成功截获叛军情报，守护了一方百姓的故事。

80后“时尚买手”米粒在一场时尚酒会上与公司老板钱志鹏跳舞，却被钱志鹏的妻子丁艾佳误认为她是钱志鹏的小三。钱志鹏与丁艾佳离婚之后，米粒被扣上了小三的帽子遭人责骂，米粒觉得很委屈。钱志鹏的儿子钱康也将矛头指向她。米粒为了澄清小三的骂名，冲动下之决定嫁给追求者孟辉，不料在办证的途中却遭遇一起车祸，而车祸的肇事者正是钱康的舅舅丁勇。丁勇跑了，孟辉在医院昏迷不醒。

本故事发生在清朝末年，靖王爷（徐连升 饰）为救爱女（朱亚娜 饰）性命，不得不病急乱投医，找来了沧州的乡下郎中喜来乐（李保田 饰）。没想到被宫里太医王天和（杜雨露 饰）断为绝症的格格，喜来乐竟用奇招救活。喜来乐本是与世无争，根本不想留在京城这个是非之地，但天意弄人，靖王爷不但用计把他留下，更是把他全家老小和沧州的“一笑堂”搬来京城。从此一向目中无人的王太医就与喜来乐结下了梁子，屡屡对喜来乐暗下毒手。命大的喜来乐不仅每每躲过暗算，更是凭借自创的偏方怪招在京城获得了神医的名号。靖王爷为了让喜来乐安心留在京城，更是把他在沧州的老相好寡妇赛西施（沈傲君 饰）和她的店“食为天”搬到了“一笑堂”的对面。喜来乐爱吃醋的老婆胡氏（梁丽 饰）本就是个不好惹的母老虎，赛西施的到来，更是惹得他们全家每天鸡犬不宁。喜来乐的名气越来越大，甚至得到了皇帝和慈禧的赏识，王太医也加紧...

青年张健康（张卫健 饰）靠画漫画维生，然而他的作品天马行空缺乏逻辑，导致单行本严重积压，社长和同事处处挤兑他，健康本人也为寻找灵感苦恼不已。饮料店小妹安琪对健康暗恋已久，健康的母亲明姐为了唤醒健康的灵感也在做着徒劳的努力，对女人们漠不关心的健康从《一本漫画闯天涯》中得到了启发，将希望寄托在形似黑道中人的新邻居包尾达（吴孟达 饰）身上，健康央求包尾达带他搜集黑道素材，包尾达因健康而受黑道兄弟侮辱，甩手不干，无奈明姐风情万种，二人勾动天雷地火，包尾达为了明姐只得再为健康引路，这次二人意外见证黑道血腥现场，惹祸上身……

九岁的马蒂尔德与母亲生活在一起，父母因为各自的原因分居了。马蒂尔德的母亲是一位十分脆弱且濒临崩溃的女人。两人之间却发生了一些独特的关于爱的故事。

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古仁、渖彬这对艺坛老搭档，曾为无数的观众带来欢笑。退休后二人闹矛盾，竟然互不往来。电视台将举办慈善义演，有意邀请二人出席但二人愤然拒绝。后经多方面努力，特别是二位残障儿童的出现，令他们改变了主意。晚会上二位全力以赴的演出，观众给予热烈的掌声。遗憾的是渖彬因心脏病发，在舞台上结束了他的生命，给古仁和观众留下了无尽回忆……

年轻女孩陈晓娜与弟弟相依为命，且为了躲避仇人四处漂泊。姐弟二人搬到新公寓的当天，陈晓娜意外撞见一起疑似绑架案，胆小怕事的她不敢声张，但几天后出现了一个姓陶的年轻人，似乎正在调查此案。陈晓娜不愿惹麻烦，可她发现公寓里邻居们的行为举止很奇怪，小陶反而是其中唯一正常的人。之后公寓里又发生了很多怪事，陈晓娜的弟弟失踪，绑架案的凶手似乎也盯上了陈晓娜。就在陈晓娜情绪快要崩溃时，陶医生通过引导，使陈晓娜逐渐发现自己身处一个虚假的世界，而所有的设计是为了治疗她的多重人格障碍。陶医生利用一种可以连接意识层面的仪器，将陈晓娜的多重人格引入他搭建的精神世界，终于找出了陈晓娜发病的深层原因，帮助她战胜了内心的恐惧，打败了病魔。

大分裂时期，各国纷争，狼烟四起。大魏国为了抢得军粮，频频来犯大齐国。女主人公小小苏刚一出生就被敌国下了毒咒，会在每晚子时发出男人的大笑声不止。为了破除咒语，老道长送给她一块奇石，让她去找左胸有胎记的男人，如若胎记遇奇石发生反应，赶快吻下去，方可破除咒语保住性命。但如若吻错，则加速死亡进度。小小苏踏上了寻找胎记的旅途，但殊不知，一场惊天的阴谋也随之降临……